Poco antes de su pontificado el emperador Valerio decretó un edicto que obligaba a los cristianos a participar en el culto nacional a los dioses paganos y les prohibía reunirse en los cementerios, amenazándolos con exilio o muerte. En agosto del 258 se recrudeció la persecución. Ver: Testimonio de S.Cipriano. Los obispos, sacerdotes y diáconos eran perseguidos a muerte. Sixto II fue una de las primeras víctimas del edicto ("Xistum in cimiterio animadversum sciatis VIII. id. Augusti et cum eo diacones quattuor"—Cipriano, Ep. lxxx). Para escapar la vigilancia de las fuerzas imperiales, Sixto reunió a su pueblo el 6 de agosto en uno de los cementerios menos conocidos (Prætextatus), junto a la Vía Appia. Mientras celebraba la sagrada liturgia fue de repente arrestado por una banda de soldados y decapitado junto con cuatro de sus diáconos: Januarius, Vincentius, Magnus y Stephanus. Dos otros diáconos, Felicissimus y Agapitus fueron ejecutados el mismo día.